Therapie · Blasenkarzinom · Perioperativ / Erstlinie

EV + Pembrolizumab

Durchführung, Nebenwirkungen und Management – perioperativ & metastasiert

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Indikation & Zulassung

EMA-Zulassung 2026 (PADCEV®) Enfortumab vedotin (EV) + Pembrolizumab ist zugelassen als perioperative Therapie (neoadjuvant + adjuvant) bei erwachsenen Patienten mit muskelinvasivem Urothelkarzinom der Blase (MIBC), die für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie nicht geeignet sind. Grundlage: EV-103/KEYNOTE-869 und EV-302/KEYNOTE-A39.
Zusätzlich: Erstlinie metastasiert EV + Pembrolizumab ist auch als Erstlinientherapie beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom zugelassen (alle Patienten, unabhängig von Cisplatin-Eignung und PD-L1-Status).

Therapieschema & Dosierung

MedikamentDosisApplikationZeitpunktZyklusdauer
Enfortumab vedotin (PADCEV®) 1,25 mg/kg (max. 125 kg) i.v. über 30 min Tag 1 + Tag 8 21 Tage
Pembrolizumab (KEYTRUDA®) 200 mg (Fixdosis) i.v. über 30 min (nach EV) Tag 1 21 Tage
⚠️ Perioperative Anwendung
  • Neoadjuvant: 3 Zyklen vor radikaler Zystektomie
  • Adjuvant: 6 Zyklen nach radikaler Zystektomie (Beginn innerhalb 12 Wochen postoperativ)
  • Gesamtdauer perioperativ: 9 Zyklen (ca. 6 Monate)
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Durchführung & Prämedikation

Infusionsreihenfolge

Reihenfolge Tag 1
  1. Enfortumab vedotin i.v. über 30 Minuten
  2. Pembrolizumab i.v. über 30 Minuten (nach EV, kein Flush erforderlich)

Prämedikation

MedikamentDosisZeitpunktIndikation
Antihistaminikum (z. B. Dimetinden)Standard30 min vor EVInfusionsreaktion-Prophylaxe
Paracetamol500–1000 mg p.o.30 min vor EVInfusionsreaktion-Prophylaxe
Augentropfen (künstliche Tränen)4–6× täglichDauerhaft während TherapieOkuläre Toxizität-Prophylaxe
Feuchtigkeitscreme (parfümfrei)2× täglichDauerhaft während TherapieHautreaktionen-Prophylaxe
⚠️ Wichtige Hinweise zur Durchführung
  • EV nicht als i.v.-Bolus oder schnelle Infusion verabreichen
  • Blutzucker vor jeder Gabe kontrollieren (Hyperglykämie-Risiko)
  • Augen täglich auf Keratitis-Zeichen prüfen (Rötung, Lichtempfindlichkeit, Sehveränderungen)
  • Patienten über Sonnenschutz aufklären (erhöhte Photosensitivität)
  • Pembrolizumab: Keine Dosisreduktion vorgesehen – bei Toxizität Pausierung oder Abbruch

Nebenwirkungen (EV + Pembrolizumab)

Häufigkeiten basieren auf den gepoolten Daten aus EV-302/KEYNOTE-A39 (n=440, EV+P-Arm) gemäß PADCEV® EPAR EMA 2026.

Sehr häufige Nebenwirkungen (≥ 10 %)

NebenwirkungHäufigkeit (alle Grade)Grad ≥ 3Besonderheit
Pruritus / Hautausschlag47–55 %8–12 %Häufigste NW; oft makulopapulös
Alopezie~35 %–Meist reversibel
Diarrhö~34 %5 %Auch immunvermittelt möglich
Fatigue / Asthenie~32 %6 %–
Anämie~30 %10 %Labormonitoring erforderlich
Appetitverlust~28 %3 %–
Periphere Neuropathie~25 %4 %Dosisreduktion bei Grad ≥ 2
Übelkeit~24 %2 %–
Hyperglykämie~20 %7 %Diabetische Ketoazidose möglich
Dysgeusie~18 %––
Trockene Augen / Keratitis~15 %3 %Ophthalmologische Kontrolle
Hypothyreose~14 %–Schilddrüsenwerte kontrollieren
Pneumonitis / ILD~5 %2 %Immunvermittelt; sofortiger Abbruch bei Grad ≥ 3
🚨 Schwerwiegende / seltene Nebenwirkungen
  • Diabetische Ketoazidose (DKA): Auch ohne Diabetes-Vorgeschichte möglich. BZ-Monitoring obligat.
  • Stevens-Johnson-Syndrom / TEN: Sehr selten (< 1 %), aber lebensbedrohlich. Sofortiger Abbruch.
  • Schwere Hautreaktionen (SJS/TEN, DRESS): Sofortiger Therapieabbruch, dermatologische Notfallvorstellung.
  • Immunvermittelte Hepatitis: Transaminasen-Monitoring alle 3 Wochen.

Nebenwirkungsmanagement & Dosisanpassung

Hautreaktionen

Grad (CTCAE)Maßnahme
Grad 1Topische Kortikosteroide, Antihistaminika, Feuchtigkeitscreme. EV fortführen.
Grad 2Systemische Kortikosteroide (Prednisolon 0,5–1 mg/kg/d). EV pausieren bis Grad ≤ 1, dann Wiederaufnahme mit Dosisreduktion auf 1,0 mg/kg.
Grad 3EV pausieren. Systemische Kortikosteroide (Prednisolon 1–2 mg/kg/d). Dermatologische Vorstellung. Wiederaufnahme mit 0,75 mg/kg nach Erholung auf Grad ≤ 1.
Grad 4 / SJS / TENPermanenter Abbruch von EV. Notfalltherapie einleiten.

Periphere Neuropathie

GradMaßnahme
Grad 1Engmaschige Kontrolle. EV fortführen.
Grad 2EV pausieren bis Grad ≤ 1. Wiederaufnahme mit Dosisreduktion auf 1,0 mg/kg.
Grad ≥ 3EV pausieren. Wiederaufnahme mit 0,75 mg/kg nach Erholung, oder permanenter Abbruch bei ausbleibender Besserung.

Hyperglykämie

Vorgehen bei Hyperglykämie
  • BZ > 250 mg/dl (13,9 mmol/l): EV pausieren, antidiabetische Therapie einleiten/anpassen
  • BZ > 500 mg/dl oder DKA: Permanenter Abbruch von EV
  • Insulin-Therapie ggf. erforderlich, auch bei nicht-diabetischen Patienten

Dosisreduktionsschema EV

ReduktionsstufeDosis
Ausgangsdosis1,25 mg/kg
1. Reduktion1,0 mg/kg
2. Reduktion0,75 mg/kg
Permanenter AbbruchBei weiterer Toxizität nach 2. Reduktion

Immunvermittelte Toxizitäten (Pembrolizumab)

Allgemeines Vorgehen irAE
  • Grad 1: Engmaschige Kontrolle, Pembrolizumab fortführen
  • Grad 2: Pembrolizumab pausieren, Kortikosteroide (Prednisolon 1–2 mg/kg/d), nach Erholung auf Grad ≤ 1 Wiederaufnahme
  • Grad 3–4: Pembrolizumab dauerhaft absetzen, hochdosierte Kortikosteroide (Methylprednisolon 1–2 mg/kg/d i.v.), ggf. Immunsuppressiva
  • Pneumonitis Grad ≥ 2: Sofortiger Abbruch, Kortikosteroide, pulmonologische Vorstellung

Monitoring & Verlaufskontrollen

Blutbild (BB, Diff.)
Vor jedem Zyklus (Tag 1 + Tag 8)
Nierenfunktion (Krea, GFR)
Vor jedem Zyklus
Leberwerte (GOT, GPT, Bili)
Vor jedem Zyklus
Blutzucker (nüchtern)
Vor Tag 1 + Tag 8 jedes Zyklus
Schilddrüse (TSH, fT4)
Alle 3 Zyklen
Augen (Ophthalmologie)
Bei Symptomen sofort; prophylaktisch alle 3 Monate
Neurologie (Neuropathie)
Klinische Untersuchung vor jedem Zyklus
Haut
Inspektion vor jedem Zyklus; Patientenschulung

Kontraindikationen & Vorsichtsmaßnahmen

Absolute Kontraindikationen EV
  • Überempfindlichkeit gegen Enfortumab vedotin oder einen der Hilfsstoffe
  • Schwangerschaft und Stillzeit
Vorsichtsmaßnahmen
  • Diabetes mellitus oder Hyperglykämie-Risiko: engmaschiges BZ-Monitoring
  • Vorbestehende Neuropathie: erhöhtes Risiko für Verschlechterung
  • Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C): keine Daten, Anwendung nicht empfohlen
  • Kontrazeption: Männer und Frauen im gebärfähigen Alter während und 6 Monate nach Therapie
  • Lebendimpfstoffe: während Pembrolizumab-Therapie vermeiden

Quellen